L'évêque Bernard de Castanet pose la première brique le 15 août 1282, solennité de l'Assomption de la Vierge Marie, en contrebas de la chapelle axiale, dédiée dès lors à la Mère du Sauveur. La construction va progresser depuis l'abside orientale de façon symétrique, côté nord et côté sud, et verticalement jusqu'au voûtement travée par travée.

Après un arrêt de quelques années, le chantier est relancé en 1310. Sous l'épiscopat de Béraud de Fargues (1313-1334), neveu du pape Clément V, l'abside et les travées orientales sont voûtées. La cathédrale est dotée de ses premières verrières et de ses premières peintures murales. La première messe y est célébrée le 23 avril 1329, dimanche de Pâques, par Béraud de Fargues, qui sera le premier évêque d'Albi à être inhumé dans le chœur du nouvel édifice.

Les murs gouttereaux sont prolongés vers l'ouest, mais seules les travées centrales peuvent être voûtées. La peste noire et ses conséquences économiques ralentissent les travaux.

Grâce à une aide financière de Louis Ier d'Anjou, lieutenant du roi en Languedoc, est construite la base du clocher, pourvue de hourds. Ce qui sera le futur donjon-clocher constitue un ouvrage avancé sur les remparts d'Albi et joue d'ores et déjà pour la ville un rôle militaire.

Sous l'épiscopat de Guillaume de la Voûte (1383-1392) sont voûtées les travées occidentales, tandis que la base du clocher atteint un peu plus que la hauteur des voûtes. Ainsi est achevée, autour de l'année 1390, la cathédrale dans son gros œuvre, environ cent-dix ans après la pose de sa première brique.

Cette porte monumentale porte le nom de l'évêque qui l'a faite ériger. Une statue de son saint patron y figure. Dominique de Florence occupe le siège épiscopal d'Albi de 1379 à 1382, puis de 1392 à 1410.

Le 23 avril 1480, Louis Ier d'Amboise (1433-1503), évêque d'Albi (1474-1503) et grand mécène, consacre le nouvel autel majeur de la cathédrale. La date rappelle celle de la première messe célébrée dans la cathédrale en 1329. Sont encore visibles aujourd'hui les croix peintes à l'intérieur de l'édifice à l'occasion de cette célébration : sur plusieurs piliers et sur les deux massifs cylindriques où sera réalisée peu de temps après la fresque du Jugement dernier.

À l'initiative de l'évêque Louis Ier d'Amboise est achevée la construction du donjon-clocher. À un premier étage de forme carrée, destiné un temps à servir de chapelle pour la vénération des reliques, se superposent deux autres niveaux de forme octogonale. Ces derniers constituent le beffroi à l'intérieur duquel prendront place quatre, puis cinq cloches.

Toujours grâce à Louis Ier d'Amboise, est construite cette somptueuse clôture en pierre calcaire, de style gothique flamboyant, destinée à délimiter l'espace le plus sacré de la cathédrale. D’après de récentes études sa réalisation est aujourd'hui située dans les années 1495-1500. Cette clôture recèle une statuaire en pierre polychrome (personnages de l'Ancien Testament à l'extérieur, personnages du Nouveau Testament et angelots à l'intérieur) d'une expressivité très remarquable, œuvre d'un grand imagier du royaume, sans doute l'Avignonnais Antoine Le Moiturier (1425-1497) et/ou le Berrichon Michel Colombe (v.1430-v.1512).

Réalisée à la demande de Louis Ier d'Amboise, cette œuvre impressionnante constitue le plus vaste ensemble peint en France à la fin du Moyen Âge. Son auteur serait le Maître de Jacques de Besançon, alias l'enlumineur parisien François le Barbier fils (mort en 1501). Au registre du bas sont figurés les sept péchés capitaux (il n'y en a plus que six, puisque la partie centrale a été percée en 1693 pour créer une ouverture vers ce qui est aujourd'hui la chapelle du Saint-Sacrement). Au registre du haut est mise en image la parabole du Jugement dernier, rapportée dans l'Evangile de saint Matthieu (25, 31-46) : à notre gauche (à la droite du Christ-Juge central aujourd'hui disparu), les sauvés qui montent au paradis ; à notre droite (à la gauche du Christ-Juge), les damnés qui descendent en enfer.

Commandé par l'évêque Louis II d'Amboise (1477-1511), neveu et successeur sur le siège d'Albi (1503-1510) de Louis Ier, ce vaste chantier pictural s'étend sur une surface de 18 500 m2. Il est achevé sous l'épiscopat de son successeur, Charles de Robertet (1511-1515). Ce sont des artistes de Carpi, en Émilie-Romagne (Italie du Nord), qui l'ont réalisé. Un nom est apposé sur le décor : Giovanni Francesco Donella. Mais d'autres artistes d'ateliers émiliens et peut-être lombards interviennent. Tandis que les peintures des tribunes offrent une diversité de formes géométriques, celles de la voûte, sur les tons dominants d'or et d'azur, développent un programme théologique subtilement agencé avec la statuaire de la clôture du chœur des chanoines et le Jugement dernier. Car tout se tient dans ce programme pédagogique monumental qui déroule, de part en part de la cathédrale, d'est en ouest, l'itinéraire menant au salut.

Ce vestibule, qui présente une voûte magnifiquement ouvragée, offrant l'image d'une dentelle de pierre, est construit sous les épiscopats des deux frères Charles (1511-1515) et Jean-Jacques de Robertet (1515-1517).

Ces deux chefs d'œuvre du gothique flamboyant ont été réalisés sous les épiscopats des deux frères Adrien (1519-1523) et Aymar Gouffier de Boisy (1524-1528) et du cardinal Antoine Duprat (1528-1536), également chancelier de France. La couverture du baldaquin a été réalisée très postérieurement, en 1858-1867.

Lancée sous l'épiscopat d'Alphonse Ier d'Elbène (1589-1608), l'installation des balustrades au niveau des tribunes est achevée sous l'épiscopat de son deuxième successeur, Gaspard de Daillon du Lude (1635-1676).

C'est Christophe Moucherel (1686-1761), facteur d'orgue originaire de Toul, en Lorraine, qui est le constructeur de cet instrument monumental, doté d'un des plus beaux buffets de France. Sa commande a été passée par Mgr Armand-Pierre de la Croix de Castries, archevêque d'Albi (1722-1747), qui participe au financement et fait graver ses armoiries sur le tuyau central de l'instrument. Cet orgue est complété par les facteurs François Lépine (1747), Joseph Isnard (1778) et Antoine Peyroulous (1825). Il est profondément modifié au cours du XIXe siècle, en particulier par Thiébaut Maucourt (1865), et le sera surtout par Théodore Puget (1903-1904), qui le transforme en orgue symphonique. Dans le seconde moitié du XXe siècle, il fait l'objet d'une restauration d'envergure (1971-1981), conduite par Barthélémy Formentelli (né en 1939), qui lui restitue ses timbres d'origine et en fait désormais le plus grand orgue baroque français.

Il s'agit d'une chaire à prêcher de marbre et de stucs, œuvre de sculpteurs tessinois, les frères Bernard-Virgile(1706-1785) et Jacques-Antoine (1719-1781) Mazetti, aidés de leur assistant l'Italo-Suisse Giovanni Battista Maderni (1758-1803).

Sous la Terreur révolutionnaire, la cathédrale subit de nombreux dommages. Dès 1792, les objets de bronze non indispensables au service du culte sont réquisitionnés pour être fondus. De même, le retable du maître-autel, offert par l'évêque Louis Ier d'Amboise, en partie en vermeil, disparaît. En 1793, on retire les grilles qui fermaient les chapelles. En 1794, la municipalité fait enlever et détruire les soixante-douze statues de la façade occidentale du jubé. La statuaire de la porte Dominique-de-Florence, ainsi que quelques autels des chapelles, avec leurs sculptures et leurs tableaux, sont détruits. La cathédrale est un temps transformée en temple de la déesse Raison... Cependant, il faut saluer l'intervention courageuse de l'ingénieur albigeois Jean-François Mariès (1758-1851) qui, apprenant la demande de destruction du chœur des chanoines par l'évêque constitutionnel et le projet de destruction de l'édifice par la municipalité, écrit en 1792 au ministre de l'Intérieur Jean-Marie Roland de La Platière pour lui demander d'intervenir. Son initiative sauve la cathédrale et son précieux écrin.

Dans le cadre du mouvement de préservation du patrimoine, qui traverse la France du XIXe siècle, la cathédrale connaît une importante campagne de restauration. C'est à l'architecte diocésain César Daly (1811-1894), ancien élève de Félix Duban et précurseur d'Eugène Viollet-le-Duc, qu'est confié ce travail. Il fait surélever les murs de la cathédrale de sept mètres pour cacher la toiture. Dans un même souci d'esthétique de l'époque, il édifie des clochetons sur le couronnement des murs, change le portail d'entrée, couvre le baldaquin et redonne une statuaire à la porte Dominique-de-Florence. Il fait restaurer certaines peintures des chapelles, ainsi que les verrières du chœur.

Le 9 mai 1947, la cathédrale Sainte-Cécile est élevée au rang de basilique mineure par le pape Pie XII. Les célébrations sont présidées le 12 juin suivant par Mgr Angelo Roncalli, nonce apostolique en France et futur pape Jean XXIII.

Au sortir de la Révolution, après le rétablissement progressif du culte et la signature du Concordat (1801), la cathédrale étant devenue une église paroissiale, un chœur paroissial est créé en 1804 sous le grand orgue (à l'opposé du chœur canonial ou épiscopal). Dans la suite de la réforme liturgique issue du concile Vatican II (1962-1965), le chœur paroissial est réaménagé et reçoit un nouveau maître-autel (1979). Il est l'oeuvre du mosaïste-émailleur parisien Jean-Paul Froideveaux (né en 1937). Il est consacré le 23 novembre 1980 à l'occasion des fêtes de sainte Cécile par Mgr Robert Coffy, archevêque d'Albi.

En 2015 est réaménagée la chapelle du Saint-Sacrement (ex-chapelle Saint-Clair). La réalisation de son mobilier liturgique (autel, croix et chandeliers de l'autel, ambon, lampe de sanctuaire, colombe eucharistique, crédence et sièges de célébrants) est confiée à l'orfèvre-sculpteur parisien Goudji (né en 1941). Le nouvel autel est consacré le 23 avril 2016 par Mgr Jean Legrez, o.p., archevêque d'Albi. Le choix d'un tabernacle suspendu, avec la création d'une colombe eucharistique (en argent et sodalite), renoue avec une ancienne tradition, car il y avait jusqu'au XVIe siècle une suspente eucharistique au-dessus du maître-autel du chœur des chanoines.